Il nuovo Re di Francia, Luigi XII, stipula un accordo con quello di Spagna Ferdinando il Cattolico che è letale per Napoli, col beneplacito di Roma. Così entrambi attaccano il regno per spartirselo. L'ultimo aragonese parte dalla capitale quando i Francesi, rompendo il patto con gli Spagnoli, irrompono tra il tripudio popolare (periodo della disfida di Barletta). Ma alla fine prevalgono gli Spagnoli ed inizia il Vicereame sotto Don Consalvo de Cordoba.

La pace di Cambrai riconosce l'imperatore Carlo V come sovrano di Napoli col 1° vicerè riconosciuto, Don Pedro di Toledo. La Sicilia diviene un vicereame a parte. Sempre più si rivelano due distinte nazionalità nella nazione costituita da Ruggero il Normanno: quella siciliana nell'isola e quella del continente detta antonomasticamente napoletana. I due viceregni fanno parte di quella sorta di federazione che era l'impero spagnolo, e si possono chiamare due delle tante Spagne che dipendevano da Madrid nel massimo rispetto dell'autonomia e nella massima considerazione della loro importanza.

XVII sec.

Nel 1647 scoppia la rivolta capeggiata da Masaniello che interpreta il malcontento generale per l'alta pressione fiscale dovuta agli esosi amministratori locali. Miseramente fallisce la sommossa popolare che però non era diretta al legame con Madrid. Così, quando i nemici della Spagna chiamano in soccorso il francese duca di Guisa, costui entra in città solo per saccheggiarla, si trova isolato ed in breve viene completamente debellato dagli Spagnoli.

XVIII sec.

Alla morte del sovrano spagnolo si accende una disputa dinastica che propone una candidatura austriaca e nuovamente spirano venti contrari alla Spagna. Per riportare serenità personalmente re Filippo V viene a Napoli per concedere qualche privilegio ma non si risolvono i problemi di fondo. I fautori del partito asburgico non si riorganizzano: per accordi internazionali nel 1707 la città è abbandonata dagli Spagnoli sostituiti dagli Austriaci. Ma a Napoli il vero desiderio plebiscitario è quello di non dipendere in alcun modo da nessuna capitale straniera.